Lægemiddelbivirkninger

Definition og hyppighed
Bivirkninger defineres som skadelige og utilsigtede reaktioner af et lægemiddel, der indtræder ved normalt anvendte doser og/eller som følge af medicineringsfejl, forkert brug, misbrug og off-label brug (se » Sundhedsstyrelsen: Nyt om bivirkninger, 3. årgang, 20.september 2012).
Bivirkninger er et betydningsfuldt klinisk problem og årsag til 5-8% af alle indlæggelser på medicinske afdelinger. Ca. 2% af henvendelser til praktiserende læger skyldes bivirkninger til medicin ⁽²⁹⁴⁾. Selvom bivirkninger er en hyppig årsag til lægekontakt, så er forekomsten af alvorlige bivirkninger lav ^(980).

Klassifikation
Lægemiddelbivirkninger kan inddeles i type A og type B: 

Hvordan opdages bivirkninger?
Før markedsføring er et nyt lægemiddels virkningsmekanisme, metabolisme og toksikologi undersøgt først på forsøgsdyr, senere på et mindre antal frivillige raske forsøgspersoner og til sidst på patienter med den sygdom, lægemidlet er tiltænkt at virke på (fase I-III-forsøg). I fase III-forsøg indgår sædvanligvis fra nogle hundrede til få tusinde patienter.
Mange type A-bivirkninger afsløres i forsøgene før markedsføring, og disse bivirkninger bliver som led i godkendelsen afvejet over for den tilsigtede virkning. Derimod vil type B-bivirkninger ofte først afsløres, efter at lægemidlet er kommet på markedet, hvor det bliver anvendt i stor skala. Omkring 3% af alle nye markedsførte lægemidler bliver efterfølgende afregistreret på grund af alvorlige type B-bivirkninger, som ikke var erkendte ved markedsføringen. Eksempler herpå er det lipidsænkede lægemiddel cerivastatin (Lipobay), som i 2001 blev afregistreret på grund af øget risiko for rhabdomyolyse. Over 3.000 patienter var da i behandling og måtte skifte til andet lipidsænkende middel.
Slankemidlet Letigen (kombination af ephedrin og coffein) blev afregistreret i 2002 på mistanke om øget risiko for blodpropper. I årene forinden havde over 250.000 personer i Danmark været i behandling med dette lægemiddel. Tilbagetrækningen af Letigen var baseret på kasuistiske rapporter ledsaget af en heftig presseomtale. Et epidemiologisk studie baseret på ca. en kvart million brugere har efterfølgende ikke vist nogen øget kardiovaskulær risiko blandt brugere af Letigen.
Cox-2-hæmmeren rofecoxib (Vioxx), blev afregistreret i 2004 på mistanke om øget risiko for blodpropper. 

Inden for de senere år er slankemidlerne sibutramin (Reductil^®) og rimonabant (Acomplia) trukket tilbage fra markedet, idet Det Europæiske Lægemiddelagentur EMA fandt, at bivirkningerne vejede tungere end fordelene.
De kliniske afprøvninger, der ligger til grund for registreringen af nye lægemidler, giver kun begrænsede oplysninger om bivirkninger. Deres styrke til at opdage sjældne bivirkninger er ringe, populationen selekteret og behandlingsvarigheden kort. På tidspunktet for markedsføring er vor viden om et præparats bivirkninger derfor ofte mangelfuld. Specielt har vi ringe viden om: 

Derfor er overvågning af nye lægemidler meget vigtig. Etablering af ny viden om bivirkninger afhænger af indberetning fra behandlere og behandlede. 

Kasuistikker og undersøgelser af lægemidlet, efter at det er kommet i handelen (postmarketing-undersøgelser), udgør væsentlige kilder til erkendelse af nye bivirkninger. Disse studier kan være en del af en Risk Minimization Plan, som kan være en betingelse for godkendelsen fra myndighederne. Der kan være specielle formodede bivirkninger ved lægemidlet, som bør observeres nærmere i et fastsat program, eller som lægerne bør informeres særskilt om. 

Lægemiddelproducenterne er pligtige til at indsamle og analysere alle spontane indberetninger og litteraturoplysninger om bivirkninger. På grundlag heraf revideres præparatets produktresumé.
 
Indberetning af bivirkninger
Overvågning af lægemidlers sikkerhed (pharmacovigilance) i Danmark bygger bl.a. på bivirkningsindberetninger fra læger og patienter, se » Registrering og overvågning af bivirkninger. På baggrund af modtagne rapporter vurderer både Sundhedsstyrelsen og den pågældende lægemiddelvirksomhed, om der skal ske ændringer i den information, der findes i produktresumeet og i indlægssedlen. Det være sig opdatering med nye bivirkninger eller ændring i hyppighed af kendte bivirkninger. 

Det årlige antal danske indberetninger er ca. 4.000, heraf udgør indberetninger fra læger langt størstedelen, se » Sundhedsstyrelsen (Bivirkningsrapport 2011). 

Kun en beskeden del af de faktisk forekommende bivirkninger indberettes. Man har således fundet, at mindre end 1% af alle bivirkninger, der fører til indlæggelse, bliver indberettet. Underrapporteringen ⁽²⁹⁴⁾ er imidlertid forskellig for forskellige lægemidler. Bivirkninger, der har offentlighedens interesse, indberettes hyppigere på grund af medieeffekten end mindre kendte bivirkninger. Man kan således ikke estimere incidensen af bivirkninger ud fra de frivillige indberetninger.

Hvad gør Sundhedsstyrelsen med bivirkningsrapporten?
Når » Rådet for Lægemiddelovervågning modtager indberetning om en bivirkning, foretages følgende: 

De samlede indberetninger for hvert lægemiddel bliver regelmæssigt vurderet, herunder hvorvidt at produktresumeet og indlægssedlen skal ændres. Sundhedsstyrelsen kontrollerer, at lægemiddelvirksomheder overvåger sikkerheden af deres produkter og lever op til alle de krav, der er fastlagt i lovgivningen herom. Sundhedsstyrelsen kan også kræve, at den virksomhed, som har ansvaret for lægemidlet, foretager en ekstraordinær undersøgelse af lægemidlets sikkerhed. Hvis bivirkningen skyldes produktionsfejl, kan et parti af lægemidlet blive trukket tilbage. I sjældne tilfælde vil lægemidlet blive trukket tilbage fra markedet. 

Hvad gør Lægemiddelvirksomhederne med bivirkningsrapporten? 

Ved modtagelse af en bivirkningsrapport i en lægemiddelvirksomhed indtastes rapporten i virksomhedens bivirkningsdatabase. Hver eneste bivirkningsrapport bliver nøje gennemgået for at vurdere, om der er tale om en alvorlig eller ikke-alvorlig bivirkning, samt grundlaget for antagelsen om en sammenhæng mellem bivirkningen og eksponering for lægemidlet. Hvis der er uklare eller mangelfulde oplysninger, kontakter lægemiddelvirksomheden Sundhedsstyrelsen, den rapporterende læge, patient eller apotek for at indsamle de manglende oplysninger. Såfremt en rapport er indrapporteret af en patient, anmodes patienten om tilladelse til, at patientens læge kontaktes for at bekræfte de givne oplysninger og eventuelt komme med yderligere oplysninger til sagen. 

Af hensyn til patientsikkerheden sendes alle bivirkningsrapporter videre til myndighederne. Er der tale om alvorlige bivirkninger, skal lægemiddelvirksomheden behandle og sende disse rapporter videre til Sundhedsstyrelsen inden for 15 dage. De ikke-alvorlige bivirkninger indsendes med jævne mellemrum til Sundhedsstyrelsen og er en del af de såkaldte periodiske sikkerhedsopdateringer (PSUR). 

På baggrund af både de fremskyndede rapporter og de periodiske sikkerhedsopdateringer vurderer lægemiddelvirksomhederne og myndighederne, om informationen i lægemidlets produktresumé skal revideres. Det kan resultere i en ændring af forsigtighedsregler ved brug af lægemidlet, eller det kan være en tilføjelse af en bivirkning i produktresuméets bivirkningsafsnit. Ændringer i produktresuméet medfører oftest også ændringer i lægemidlets indlægsseddel.

Hvilke bivirkninger skal indberettes?
Læger har pligt til at indberette alle formodede alvorlige eller uventede bivirkninger til Sundhedsstyrelsen. Alle alvorlige bivirkninger skal indberettes til Sundhedsstyrelsen hurtigst muligt og senest inden for 15 dage, uanset hvor længe et lægemiddel har været markedsført. Herudover skal alle kendte eller ikke alvorlige bivirkninger til lægemidler i de to første år efter markedsføring anmeldes. Alle alvorlige bivirkninger, der er set under kliniske afprøvninger, og alle bivirkninger, der er set ved anvendelse af lægemidler, til hvilke der er givet udleveringstilladelse, skal anmeldes. Patienter og deres pårørende kan også indberette alle bivirkninger. Enhver uforudset eller uønsket virkning er at betragte som en mulig bivirkning, og alene mistanken herom udgør en tilstrækkelig grund til at foretage en indberetning. For mere velkendte lægemidler er det vigtigt at anmelde de uventede og de alvorlige bivirkninger og interaktioner. Velkendte, ikke alvorlige bivirkninger til et kendt præparat behøver derimod ikke at blive indberettet. En bivirkning vurderes at være alvorlig, hvis den bringer patienten i en livstruende tilstand eller forårsager død, er invaliderende, medfører længerevarende eller varig uarbejdsdygtighed, resulterer i sygehusindlæggelse eller forlænget sygehusindlæggelse eller medfører medfødte misdannelser. Endvidere bør afhængighed af ikke-kopieringspligtige lægemidler, hvor en årsagssammenhæng med medicinindtagelse er mulig, 

Nedenfor er anført de bivirkninger, som altid skal indberettes: 

Skærpet indberetningspligt. De første to år, et nyt lægemiddel er på markedet i Danmark, er der indberetningspligt for alle både alvorlige og ikke alvorlige formodede bivirkninger. Herefter omfatter indberetningspligten alle alvorlige eller uventede bivirkninger. Styrelsen offentliggør en liste over lægemidler med skærpet indberetningspligt. Listen kan downloades fra » Registrering og overvågning af bivirkninger. Listen offentliggøres envidere i Ugeskrift for Læger hver måned. Skærpet indberetningspligt betyder, at alle formodede bivirkninger om lægemidlerne på listen skal indberettes. 

Det fremgår af pro.medicin.dk under det enkelte produkt, hvis det er omfattet af skærpet indberetningspligt. 

Hvordan indberetter man bivirkninger?
Indberetning af bivirkninger sker på særlige skemaer, som sikrer, at alle nødvendige oplysninger kommer med. Skemaer rekvireres hos Sundhedsstyrelsen eller hentes fra » Sundhedsstyrelsen (e-blanket). 

Information om reglerne for lægers eller patienters indberetning af bivirkninger findes på » Sundhedsstyrelsen (Meld en bivirkning). 

Overvågning af sjældne bivirkninger
I Danmark har man en unik mulighed for at opdage sjældne medicinbivirkninger, fordi alle brugere af receptpligtig medicin registreres i en national receptdatabase. Ved at sammenholde oplysninger om medicinforbrug med data fra diagnoseregistre er det muligt at identificere sammenhæng mellem eksponering for medicin og sygdomsforekomst. Man anvender typisk et observationelt design, hvor man undersøger medicinforbruget hos personer, der har udviklet en sygdom, dvs. et muligt bivirkningssymptom, og sammenligner med medicinforbruget hos personer, som ikke har udviklet sygdommen (case-kontrolundersøgelse). En af fejlkilderne ved denne metode er, at der kan findes faktorer (confoundere), der har betydning for medicinforbruget, og som samtidig øger (eller sænker) risikoen for den sygdom (bivirkning), man undersøger. Kendte confoundere kan man justere for i analysen, men ukendte confoundere kan give anledning til fejltolkning af undersøgelsens resultat. I mange år troede man således, at østrogener havde en beskyttende effekt over for kardiovaskulære hændelser. Evidensen hvilede på observationelle studier, og først efter fremkomsten af resultater fra randomiserede kontrollerede undersøgelser fandt man, at hormoner ikke havde den beskyttende effekt på hjerte-kar systemet, man troede. Derimod har de den bivirkning, at de øger risikoen for kardiovaskulære lidelser.
Den randomiserede kontrollerede undersøgelse er dyr og tidsrøvende at gennemføre, og det vil tage lang tid at samle et tilstrækkeligt patientgrundlag til at afsløre sjældne bivirkninger. For de fleste lægemidler er vor viden om sjældne bivirkninger derfor baseret på observationelle studier med deres indbyggede svagheder.

Kliniske manifestationer af bivirkninger
Der er ikke noget bestemt sygdomsbillede, der er patognomonisk for bivirkninger. Alle kendte bivirkningssymptomer vil også kunne forekomme spontant, uden at patienten har taget medicin. Når man som kliniker står over for en patient med et symptom, der kunne ligne en bivirkning, er det afgørende spørgsmål, om der foreligger en kausal sammenhæng mellem lægemiddelbrug og symptom. Hvis bivirkningen er sjælden, vil man være tilbøjelig til at opfatte symptomet som et tilfældigt sammentræf med medicineringen. Den enkelte læge vil kun se få patienter med en given bivirkning, og problemet er derfor ikke så synligt for den enkelte kliniker. Det kan forekomme, at selv relativt hyppige bivirkninger ikke erkendes i tide. Det gjalt fx acetylsalicylsyreinduceret maveblødning, som først blev erkendt ca. 30 år efter lægemidlets markedsføring. Jo mere bivirkningssymptomet ligner en almindelig klinisk tilstand, jo længere tid går der, før bivirkningen bliver erkendt.
Tabel 1 viser eksempler på udvalgte bivirkninger fra forskellige organsystemer. Listen er ikke komplet. Mindre end 10% af patienter med bivirkninger får blivende følger, og kun ganske få procent dør. 

Tabel 1: Eksempler på bivirkninger udløst af lægemidler. 

Hvor finder man oplysninger om hyppigheden af bivirkninger ved et lægemiddel?
I Medicin.dk er der en oversigt over de meget almindelige, de almindelige samt de sjældnere, men klinisk betydningsfulde bivirkninger for alle lægemidler, som er markedsført i Danmark. Bivirkningerne er klassificeret ud fra den hyppighed der opleves af brugerne: 

Man må være opmærksom på den måde, bivirkninger registreres på ved afprøvning af nye lægemidler i randomiserede kliniske undersøgelser. Som regel registreres alle symptomer, og det kan føre til, at bivirkningsfrekvenser overestimeres - fx vil 1 dags hovedpine i et 1-årigt studie blive registreret. Hvis forekomsten er 7% i den behandlede population og 4% i placebogruppen, så registreres hyppigheden som 7%. Af denne grund er der en generel tendens til, at bivirkninger hyppigere registreres for nyere lægemidler end for ældre lægemidler, selv om den reelle bivirkningsrisiko måske er den samme.
Har man brug for yderligere oplysninger om bivirkninger til et lægemiddel, kan man søge i lægemidlets produktresumé (SPC). Disse kan findes på enten » produktresume.dk eller, hvis lægemidlet er godkendt efter EU's centrale godkendelsesprocedure, på » EMA (Produktresume).
Ofte går der et stykke tid, fra nye bivirkninger opdages, til et produktresumé bliver opdateret, og i perioden indtil da vil aktuelle problemstillinger om bivirkninger kunne findes på » Sundhedsstyrelsen (Nyheder om bivirkninger). 

Hvad gør man, hvis man tror, en patient har en bivirkning?
Når man står over for en mistænkt, potentielt alvorlig bivirkning, må man først karakterisere symptomet grundigt. En patient, der fx anfører at blive svimmel af et lægemiddel, må undersøges for, om svimmelheden dækker over gangusikkerhed, ortostatisk hypotension, neuropati, basilarisinsufficiens, synstab, høretab eller sedation. En grundig anamnese og objektiv undersøgelse er afgørende.
Man må også vide, om den mistænkte bivirkning er beskrevet hos andre brugere af samme lægemiddel. Hvis symptomet aldrig tidligere er observeret i forbindelse med det pågældende lægemiddel, er det væsentligt at være særlig opmærksom på at indberette bivirkningen.
Endelig bør man tage stilling til, om der kan foreligge en kausal sammenhæng mellem brug af lægemidlet og pågældende symptom. Der vil ofte være andre konkurrerende forklaringer på den mistænkte tilstand. Som led i kausalitetsudredningen bør man forsøge at besvare følgende spørgsmål: 

Hvordan forebygger man bivirkninger?
Det kan ikke helt undgås, at patienter udvikler bivirkninger, men en del bivirkninger kan undgås ved omhyggeligt gennemført farmakoterapi. I en dansk undersøgelse har man således fundet, at omkring halvdelen af bivirkningsrelaterede indlæggelser kunne have været undgået, hvis der var blevet taget forholdsregler fra lægens side ⁽⁷³⁹⁾.
En af de vigtigste forudsætninger for at undgå bivirkninger er en god farmakologisk viden og et godt kendskab til de præparater, man anvender. Praktiserende læger håndterer mange forskellige lægemidler inden for en bred vifte af behandlingsprincipper, og det kan være vanskeligt at holde sin viden ajour om bivirkninger ved lægemidler inden for så mange terapeutiske områder. Risikoen er, at man kan komme til at tolke en bivirkning som et nyt symptom, der i sig selv udløser en behandling. Det kan føre til en uhensigtsmæssig polyfarmaci. Det er vist, at risikoen for medicinrelaterede problemer, herunder bivirkninger, er mindre, hvis lægen benytter sig af et begrænset lægemiddelsortiment, som han/hun har et godt kendskab til. Der findes i dag rekommandationslister for lægemidler, både på regionalt og nationalt plan. Læger, der indretter deres sortiment efter en rekommandationsliste, har mulighed for at opnå et større kendskab til de anvendte lægemidler og dermed mindre risiko for at udsætte deres patienter for bivirkninger, der kunne have været undgået. De fleste lægepraksissystemer har indbygget et interaktionsmodul, som reagerer ved udskrivning af medicin, hvor der foreligger en øget risiko for bivirkninger på grund af en lægemiddelinteraktion. 

Patientforsikringen 

Erstatning for lægemiddelskader kan søges ved » Patientforsikringen. 

Med oprettelsen af den fælles portal » Patientombuddet er der skabt en ny samlet adgang til klager og erstatningssager, der vedrører behandlinger i sundhedsvæsenet. 

Forfattere/Referenter