Dosering af lægemidler ved nedsat nyrefunktion

Renal udskillelse af lægemidler
Den renale udskillelse sker for de fleste lægemidlers vedkommende ved passiv glomerulær filtration, men aktive transportprocesser - især tubulær sekretion - er væsentlige for en række lægemidler. 

Overordnet kan den renale udskillelse af lægemiddel beskrives som:

Cl_r = (f_u x GFR) + sekretion - reabsorption
hvor 

Cl_r = renal clearance, 

f_u = ubunden fraktion af lægemiddel, 

GFR = glomerulær filtrationshastighed.

Ved glomerulær filtration filtreres den frie plasmafraktion af lægemidlet. Ved nedsat nyrefunktion vil den glomerulære filtrationshastighed være reduceret, og for lægemidler, der udskilles renalt, vil det betyde, at plasmahalveringstiden forlænges. Den kliniske betydning afhænger dels af det bidrag, som nyrerne leverer til eliminationen af lægemidlet, dels af lægemidlets terapeutiske index.
Aktiv tubulær sekretion finder i klinisk relevant omfang sted for få lægemidler som chloroquin, penicillin, probenecid og salicylater.
Reabsorption foregår i de distale tubuli og er typisk en passiv diffusionsproces, der er afhængig af stoffernes fedtopløselighed og ionisering. Jo mere fedtopløseligt et lægemiddel er, jo lettere diffunderer stoffet over tubulusmembranen. Høj ioniseringsgrad medfører nedsat diffusion. Reabsorptionen er derfor også afhængig af tubulusvæskens pH, hvilket udnyttes klinisk ved fx alkalinisering af urinen ved acetylsalicylsyreforgiftning.
Alder. Hos nyfødte, især præmature, er både de passive og aktive renale udskillelsesprocesser betydeligt nedsat. Hos voksne er nyrefunktionen nogenlunde konstant indtil 40-års-alderen. Herefter aftager nyrefunktionen gradvis, idet GFR reduceres med ca. 12 ml/min. hvert 10. år. Denne funktionsnedsættelse afspejles ikke nødvendigvis i P-kreatininværdierne. Dette skyldes blandt andet en nedsat produktion af kreatinin som følge af den reducerede muskelmasse.

Lægemidler ved nedsat nyrefunktion
Lægemidler, der hovedsageligt udskilles i aktiv form, vil kunne kumuleres med risiko for bivirkninger og forgiftning. For at undgå dette skal dosis reduceres, enten ved at forlænge det sædvanlige dosisinterval eller ved at reducere enkeltdosis. Man skal være opmærksom på, at den tid, der går, til steady state opnås, er forlænget, da denne alene afhænger af plasmahalveringstiden. En eventuel bolusdosis af et lægemiddel er den samme som til nyreraske patienter. 

Doseringsvejledning i medicin.dk 

Medicin.dk angiver anbefalede lægemiddeldoseringer ved nedsat nyrefunktion i relation til glomerulær filtrationsrate (GFR). Dette skyldes dels anbefalinger fra Det europæiske Lægemiddelagentur (» EMA - Note for guidance, patients with impaired renal function) ⁽¹⁵⁹⁰⁾, dels at en arbejdsgruppe under Dansk Nefrologisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Biokemi i rapporten "» Metoder til vurdering af nyrefunktion og proteinuri" anbefaler, at nyrefunktionen vurderes ved estimeret GFR (eGFR) ⁽¹⁵⁹¹⁾. 

De fleste laboratorier rapporterer nu automatisk eGFR sammen med P-kreatinin hos personer over 18 år.
 

Estimeret GFR er korrigeret for kropsoverflade og angives i ml/min/1,73m². Den beregnes ud fra alder, køn og P-kreatinin ⁽¹⁵⁹²⁾.
I Danmark anbefales det at anvende den simplificerede MDRD-formel uden korrektion for race:

eGFR (ml/min/1,73m²) = 175 x (standardiseret kreatinin/88,4)^-1,154x (alder^-0,203) x (0,742 hvis kvinde). 

eGFR kan beregnes ved hjælp af » eGFR Calculator.

Det skal bemærkes, at anvendelsen af eGFR som et validt estimat af GFR er betinget af: 

Hos voksne af normal konstitution vil korrektion for overflade sjældent have afgørende betydning. Estimeret GFR kan derfor betragtes som et mål for GFR uden overfladekorrektion (ml/min) og dermed anvendes umiddelbart ved dosering af lægemidler.
Ved meget store (højde eller vægt) eller meget små (højde eller vægt) individer anbefales, at patientens GFR beregnes ud fra eGFR ved at multiplicere med legemsoverfladen (i m²)/1,73 m². Legemsoverfladen kan beregnes ved anvendelse af fx DuBois’ formel ⁽¹⁵⁹³⁾:

Legemsoverflade (m²) = 0,007184 x Vægt (kg)^0,425 x Højde (cm)^0,725. 

Legemsoverfladen kan beregnes ved hjælp af » Body Surface Area Calculator. 

Ved svært nedsat muskelmasse eller i tilfælde, hvor et nøjagtigt kendskab til nyrefunktionen er kritisk for dosering anbefales fortsat mere præcise metoder, fx plasma-clearance af exogene markører som ⁵¹Cr-EDTA eller ⁹⁹mTc-DTPA. 

I de tilfælde, hvor doseringsangivelse på basis af GFR ikke er mulig, anvender medicin.dk flg. termer, der almindeligvis kan defineres ved de i tabellen angivne GFR-grænser. Disse grænser anvendes af Dansk Nefrologisk Selskab⁽¹⁵⁹¹⁾. 

Forfattere/Referenter