Antipsykotika

Klassifikation af antipsykotika.
Antipsykotika inddeles i 1. generations og 2. generations antipsykotika. Inddelingen baseres på graden af ekstrapyramidale bivirkninger (EPS). 2. generations antipsykotika fremkalder generelt færre EPS end 1. generations, oftest på grund af en mindre blokering af striatale dopamin-D₂-receptorer. En udtalt serotonin (5-hydroxytryptamin, 5HT) 5HT_2A-receptorblokering spiller dog formentlig også en vis rolle for bivirkningsprofilen for de fleste 2. generations antipsykotika, sandsynligvis ved at modulere effekten af dopamin D₂-receptorblokaden. Ud over færre EPS har 2. generations antipsykotika endvidere en lidt bedre effekt på negative symptomer og i mindre grad også på de kognitive forstyrrelser. 

En metaanalyse ⁽⁶³⁷⁾ af kliniske studier på patienter med skizofreni har vist, at de tidligst markedsførte 2. generations antipsykotika (amisulprid, clozapin, olanzapin og risperidon) har større effekt på den samlede psykopatologi end 1. generations antipsykotika, hvor sidstnævnte gruppe dog i høj grad er repræsenteret ved haloperidol.

1. generations antipsykotika er vist i tabel 1.

Tabel 1. Antipsykotika, 1. generation 

Anvendelsesområde

Hovedanvendelse: 

Behandlingsvejledning

Ved psykotiske tilstande, hvor patienten er diagnostisk uafklaret, bør man udelukke organiske årsager til tilstanden. Det vil ofte være hensigtsmæssigt at vente op til nogle dage med at påbegynde antipsykotisk medicinering, hvis patientens tilstand tillader dette, idet man herved har bedre mulighed for at bedømme psykopatologien, se om symptomerne forsvinder af sig selv (som det fx ses ved psykotiske tilstande udløst af euforiserende stoffer) og foretage en somatisk risikovurdering.
Hvis patienten ikke tidligere har været i antipsykotisk behandling, bør startdosis være beskeden og dosisøgning bør ske langsomt (om muligt med ugers intervaller) dels for at begrænse eventuelle bivirkninger, dels for at finde den lavest effektive dosis. Dosisøgning kan ske hurtigere, hvis der er tale om velkendte patienter med kortvarig medicinsvigt efter længerevarende antipsykotisk behandling.
En overvejende del af skizofreni-patienterne har brug for livslang antipsykotisk behandling.
Ved udtrapning af antipsykotisk medicinering efter længerevarende behandling, bør dette ske langsomt (fx 20% dosisreduktion hvert halve år), samtidig med at patienten observeres for begyndende tegn på forværring af tilstanden (fx angst og søvnproblemer).

Ældre med demens og patienter med oligofreni. Anvendelse af antipsykotika til demente ældre med psykotiske symptomer udgør en særlig problemstilling. Hos disse patienter er det specielt vigtigt, at man før ordination af antipsykotika har behandlet mulige udløsende somatiske årsager, fx smerter og infektioner, at patienterne ikke er dehydrerede og at der er rolige og trygge rammer. Antipsykotika har ingen sikker effekt på adfærsforstyrrelserne ved demens og skal derfor reserveres egentlige psykotiske tilstande, svær aggression og agitation hos demente patienter og generelt kun i kortere perioder. Halv til kvart dosis i forhold til voksenområdet er oftest tilstrækkeligt. Tilsvarende er gældende for oligofreni-patienter.

Plasmakoncentrationsmåling af antipsykotika kan bidrage til at bestemme den optimale dosering. Det terapeutiske koncentrationsinterval er dog kun vejledende, da mange individuelle faktorer afgør det kliniske respons. Vejledende terapeutiske plasmakoncentrationer er anført under de enkelte præparater.
Indikationerne for plasmakoncentrationsbestemmelse er først og fremmest: 

Præparatvalg

Både i det danske referenceprogram for skizofreni og internationalt i den vestlige verden anbefales » 2. generations antipsykotika til behandling af 1. episode skizofreni.
2. generations antipsykotika har generelt færre EPS end 1. generations antipsykotika, men hvis patienten tidligere har været velbehandlet og uden væsentlige bivirkninger på et 1. generations antipsykotikum samt selv foretrækker dette, kan et 1. generations antipsykotikum være det rette valg. Til gengæld kan flere 2. generations antipsykotika i højere grad end 1. generations antipsykotika inducere metaboliske forstyrrelser, hvilket er et stigende problem.
Er der i den akutte tilstand mangelfuld compliance, kan det være hensigtsmæssigt at anvende smeltetabletter, hvilket findes for tre 2. generations antipsykotika, aripiprazol, risperidon og olanzapin. Alternativt kan man overveje at anvende orale opløsninger af 2. generations antipsykotika (risperidon eller ziprasidon) eller 1.generations antipsykotika (zuclopenthixol eller haloperidol). Asenapin er i Europa alene godkendt til behandling af manisk episode ved bipolar lidelse, men er i USA tillige godkendt til behandling af skizofreni. 

Når patienterne når en mere stabil fase, er det vigtigt at lægge en længerevarende behandlingsplan, som tilsigter at monitorere bivirkninger, forebygge tilbagefald og optimere behandlingen i tilfælde af persisterende symptomer - så som positive, negative, depressive eller kognitive symptomer. Ved utilstrækkelig effekt af mindst 3 behandlingsforsøg, heraf mindst 2 behandlinger med et 2. generations antipsykotikum, bør behandling med clozapin forsøges. Ved helt manglende antipsykotisk effekt kan præparatskift til clozapin blive relevant allerede efter behandling med 2 antipsykotika. Ved alvorlige bivirkninger ved et antipsykotikum, fx EPS eller metaboliske problemer, bør man, hvis dosisreduktion ikke hjælper, tilstræbe skift til andet antipsykotikum. » Depotantipsykotika ser generelt ud til at nedsætte risikoen for tilbagefald, også tidligt i behandlingsforløbet. Depotbehandling bør derfor indgå som en behandlingsmulighed allerede tidligt i behandlingsforløbet. Det er dog især ved tidligere compliance-problemer eller kognitive problemer, at depotformuleringer af 2. generations antipsykotika (risperidon, paliperidon, olanzapin) eller 1. generations antipsykotika (perphenazin, flupentixol, haloperidol eller zuclopentizol) bør overvejes.
Som hovedregel skal antipsykotisk medicinering foregå som antipsykotisk monoterapi, da der ikke foreligger nævneværdig evidens, for at polyfarmaci forbedrer den samlede antipsykotiske effekt, ligesom der ved polyfarmaci vil være øget risiko for lægemiddelinteraktioner og bivirkninger. Først når 3-4 antipsykotika inklusiv clozapin har været afprøvet i antipsykotisk monoterapi, bør antipsykotisk polyfarmaci overvejes. Der kan dog være specielle situationer, hvor kombination af to antipsykotika tidligere i behandlingsforløbet vil være hensigtsmæssigt, fx ved kombination af depotbehandling med oral behandling eller kombination af et sederende antipsykotikum til natten og et ikke-sederende antipsykotikum om morgenen. 

Dosering

Dosis varierer betydeligt fra patient til patient og hos den samme patient fra et tidspunkt til et andet. Jo mere psykotisk og specialt psykomotorisk urolig en patient er, desto større dosis behøves og tolereres. Ikke-psykotiske patienter og ældre tåler kun emindre doser. Ved akutte urotilstande og eksacerbationer kan det være nødvendigt at bruge høje initialdoser, men når tilstanden er bragt under kontrol, skal dosis gradvist forsøges reduceret, ofte ganske betydeligt. Evt. kan skiftes til et ikke-sederende præparat eller depotpræparat i vedligeholdelsesbehandlingen. Hvor der ikke foreligger en akut urotilstand, er det af hensyn til bivirkningsrisikoen hensigtsmæssigt at begynde med en relativt lav dosis, som gradvis kan øges. 

Den antipsykotiske effekt begynder at indtræde hurtigt i løbet af de første dage, den relativ største effekt ses oftest i løbet af de første 2-4 uger, men derefter ser man generelt en langsomt stigende effekt, indtil den fulde effekt indtræder efter adskillige uger til måneder. Effekten persisterer fra uger til måneder efter seponering. Den uspecifikke sedative effekt indtræder umiddelbart efter medicinindtagelsen, aftager i løbet af de første 4 ugers behandling (toleransfænomen) og ophører hurtigt ved seponering.
Lave doser anvendes i starten af behandlingen, specielt hos ikke tidligere medicinerede patienter. Hvis det er praktisk muligt, bør dosis efterfølgende øges forsigtigt - helst med dage til ugers mellemrum - indtil den optimale dosering er fundet. Effekten bør vurderes efter få ugers behandling, og ved manglende forbedring og/eller betydelige bivirkninger bør dosis reduceres igen og medicinskift overvejes.
Hvor patienten er ude af stand til at indtage et præparat oralt eller den terapeutiske effekt ikke er tilfredsstillende, kan en forbigående injektionsbehandling (intramuskulær injektion 1-2 gange dgl.) komme på tale, evt. videreført i form af oral indgift af præparatet i flydende form. Endelig kan depotbehandling (intramuskulær injektion hver 2.-4. uge) anvendes, hvor patienten ikke selv er i stand til at varetage medicinindtagelsen. I den initiale behandling bør depotformen ikke anvendes, før patientens reaktion på lægemidlet er belyst ved indgift af samme antipsykotikum uden depotvirkning. Hvis man ikke anvender en en inital mætningsdosis af depotpræparatet, skal tabletbehandling ofte fortsætte i nogle uger efter start på depotbehandling, indtil en stabil plasmakoncentration er opnået.
Dosis ved ikke-psykotiske tilstande, fx affektlabil personlighedsforstyrrelse, er ca. 25% og ved kvalme, opkastning og hikke ca. 12% af den gennemsnitlige dosis ved behandling af psykoser. 

Graviditet

Mængden af data er langt størst for phentiaziner, og perfenazin bør være førstevalg. Alle andre præparater bør principielt undgås, da datamængden er utilstrækkelig til et meningsfyldt risikoestimat.
Behandlingen bør foregå i samarbejde med en speciallæge i psykiatri. Valget af lægemiddel kan sætte den behandlende læge i et dilemma, idet en acceptabel klinisk effekt kan være opnået efter lang tids justering af behandlingen. Patienten vil i denne situation ofte være i behandling med antipsykotika, hvor der er utilstrækkelige data til et meningsfyldt risikoestimat under graviditeten. Såfremt det er klinisk forsvarligt, bør patienten forsøges omstillet til behandling med perfenazin. Perfenazin opfylder dog ikke Medicin.dk's normale kriterier (se » Lægemidler og graviditet) for at blive klassificeret under kategorien "kan om nødvendigt anvendes", idet der kun kan identificeres specifikke data for omkring 500 eksponerede gravide og ikke mindst 700. For andre phentiaziner (især prochlorperazin) foreligger der mange data, som typisk stammer fra behandling af gravide på indikationen emesis. Dosis ved denne indikation er væsentligt under de almindeligt anvendte antipsykotiske doser, og data er derfor ikke valide i forbindelse med antipsykotisk behandling.
Dosis bør justeres til den lavest effektive, evt. under vejledning af plasmakoncentrationsbestemmelse.
Neonatale irritabile seponeringssymptomer (agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser) forekommer. Frekvensen og alvorligheden er omdiskuteret, men langt de fleste tilfælde er milde og selvlimiterende.
Der er få data, som belyser en eventuel langtidseffekt på centralnervesystemet, men der foreligger ikke beskrivelser, som tyder på en uønsket effekt. 

Amning

Forsigtighedsregler

Forsigtighed bør udvises ved anvendelse af højdosis antipsykotika til patienter med prostatahypertrofi på grund af risiko for urinretention. Nedsat dosering ved stærkt nedsat nyrefunktion. Forsigtighed udvises ved hjertesygdom og svære leverlidelser. Behandling med antikolinergt virkende antipsykotika kan provokere udvikling af snævervinklet glaukom, og der bør altid udspørges om symptomer på glaukom (regnbuesyn, øjensmerter osv.) før behandlingen startes. På grund af risiko for svær hyperglykæmi bør patienter i behandling med 2. generations antipsykotika løbende vurderes med henblik på dette. Det gælder især patienter med overvægt, diabetes eller diabetesdisposition, hvor fasteblodsukker og fastelipider bør kontrolleres med passende mellemrum. Antipsykotika, især sertindol og ziprasidon, men også haloperidol, kan øge QT_c-intervallet. Forsigtighed skal specielt udvises ved hjertesygdomme og elektrolytforstyrrelser. Der bør, om muligt, foretages ekg-vurdering inden anvendelse af  antipsykotika. 

Antipsykotika kan forværre parkinsonsymptomerne hos patienter med Parkinsons sygdom. Clozapin i beskedne doser eller alternativt quetiapin i beskedne doser kan anvendes.
Bemærk: Forsigtighed tilrådes ved motorkørsel og maskinbetjening. 

Bivirkninger

De fleste antipsykotika, især 1. generations antipsykotika, kan forårsage neurologiske og motoriske bivirkninger i form af akatisi, dystoni, parkinsonisme og dyskinesi, som kan blive irreversible, og hvor tardiv dyskinesi og især tardiv dystoni kan være invaliderende. Den bedste forebyggelse opnås ved generelt at undgå akutte EPS og at være tilbageholdende med brug af 1. generations antipsykotika, og hvis de anvendes, da undgå store doser og lang behandlingsvarighed. 

Mortalitet ældre. Det er i flere undersøgelser påvist, at antipsykotikabehandling generelt, både ved korttids- og langtidsbehandling, medfører en øget mortalitet hos demente ældre.
Akut dystoni er ret sjælden. Opstår hyppigst ved for stor begyndelsesdosis, ved dosisøgning og ofte hos yngre mænd, personer ikke tidligere behandlet med antipsykotika samt ved parenteral ingift. Akut dystoni består af ukoordinerede, længerevarende muskelkontraktioner, undertiden med okulogyration og hoveddrejning opad, krampagtig mundåbning, stridor og opistotonus. Tilstanden behandles parenteralt (i.v.) med » antiparkinsonmidler (antikolinergika), som har umiddelbar effekt.
Parkinsonisme opstår oftest i løbet af behandlingens første 14 dage. Symptomerne aftager eller svinder for antikolinergt virkende » antiparkinsonmidler. På grund af en tendens til spontan aftagen i parkinsonismen i løbet af de første 3-6 måneder bør en evt. antikolinerg behandling forsøgsvis reduceres og seponeres ved længerevarende antipsykotisk behandling. Den mest hensigtsmæssige behandling af antipsykotikafremkaldt parkinsonisme er naturligvis dosisreduktion eller seponering af det givne antipsykotikum, med evt. overgang til andet mindre parkinsonismefremkaldende præparat (se tabel 1 og 2). Efter seponering svinder parkinsonismen som regel hurtigt, men hos særligt følsomme individer (især ældre) og ved anvendelse af langtidsvirkende præparater (især depotpræparater) kan syndromet bestå i flere måneder.
Tardive dyskinesier er ufrivillige, undertiden irreversible abnorme bevægelser, der udvikles under eller efter en længerevarende antipsykotisk behandling med især 1. generations antipsykotika. Syndromet forekommer oftest hos patienter over 40 år og omfatter især tunge- og kæbebevægelser (orale dyskinesier, bukko-lingvo-mastikatorisk (BLM) syndrom). Tardive dyskinesier (TD) forebygges ved at give antipsykotika i så små doser og i så kort tid som muligt, samt at undgå akutte EPS. Antikolinergika er stort set uden effekt eller kan endog accentuere syndromet. Den vigtigste prædiktor for TD er akut forekommende EPS.
Tardiv dystoni er en sjælden bivirkning, der ligesom akut dystoni består i vedvarende ukoordinerede muskelkontraktioner, specielt i øjen- og nakkemuskler (torticollis) og i ekstremiteter og krop (skæv holdning og gang), ofte i kombination med dyskinesier i den orale region og i fingre. Specielt ved depotbehandling er det vigtigt at være opmærksom på begyndende tegn på denne bivirkning, der kan være irreversibel og svært invaliderende, så præparatet kan blive seponeret i tide.
Subjektive bivirkninger: Her skal nævnes akatisi (rastløshed, trang til bevægelse), der ofte optræder parallelt med parkinsonismen, og som bedst behandles med dosisreduktion eller seponering af den antipsykotiske behandling. Syndromet kan dæmpes af benzodiazepiner og β-blokkere (fx propranolol 10-30 mg 3 gange dgl.) og hos nogle patienter af antikolinergika. Akatisi har også ofte en observerbar motorisk dimension.
Sedation kan optræde, men kan, hvis uønsket, praktisk talt undgås ved valg af et ikke-sederende antipsykotikum (se tabel 1 og 2), fx hvor motorkørsel er nødvendig for patienten. Derimod fremkalder antipsykotika ofte apati og indifferens.
Depression: Forbigående, evt. behandlingskrævende depression kan undertiden forekomme, oftest i forbindelse med EPS. 

Paradoksale reaktioner: I sjældne tilfælde ses paradoksale reaktioner i form af forværring af psykotiske symptomer eller konfusion.
Autonome bivirkninger: En del antipsykotika (se tabel 1 og 2) kan i terapeutiske doser inducere autonome bivirkninger i form af ortostatisk hypotension, evt. med besvimelse initialt i behandlingen, reflekstakykardi, reversibel affladning af T-takker i ekg, mundtørhed, svedtendens, obstipation, urinretention (især hos ældre mænd) og akkommodationsparese. 

Ekg-ændringer i form af QT_c-forlængelser kan ses efter antipsykotisk behandling. QT_c-forlængelser med et QT_c-interval på mere end 500 ms er forbundet med øget risiko for arytmiformen torsades de pointes, som kan gå over i ventrikelflimmer. Ved QT_c-interval over 500 ms bør behandling med det pågældende antipsykotikum kun fortsætte uændret, hvis kardialt asymptomatisk, på tvingende indikation og efter konference med kardiolog (behandlingen bør pauseres indtil der er konfereret). 

Forsigtighed bør også udvises med haloperidol, specielt i forbindelse med intravenøs indgift.
Hormonelle bivirkninger: Antipsykotika kan fremkalde forskellige hormonelle bivirkninger, især relateret til prolaktinøgning (især lavdosis 1. generations antipsykotika, og risperidon, paliperidon, sulpirid og amisulprid i højere doseringer). Det kan vise sig som brystspænding, galaktoré og amenoré, men der kan også ses dæmpning af libido, erektion/lubrikation og orgasme. Specielt hos kvinder vil der være risiko for udvikling af osteoporose relateret til østrogenpåvirkning. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af antipsykotika til kvinder i behandling for brystkræft på grund af den mulige prolaktinstigning. I meget sjældne tilfælde, især ved anvendelse af 1. generations højdosispræparater, kan der ses priapisme, hvilket kræver akut kirurgisk indgriben, se » Lokale midler (erektil dysfunktion).
Overvægt/fedme: Personer med skizofreni har større risiko for overvægt/fedme end normalbefolkningen. Kombineret med livsstilsrisikofaktorer som reduceret fysisk aktivitet og rygning er risikoen for kardiovaskulær sygdom kraftigt øget. Antipsykotika (specielt clozapin og olanzapin) kan hos alle patientgrupper medføre svær vægtøgning, hvorfor patienter i antipsykotisk behandling bør vejes og BMI beregnes med jævne mellemrum. Taljeomfang bør også måles og angiver forekomsten af visceralt fedt, der udgør en risikofaktor for både diabetes mellitus type 2 og kardiovaskulær sygdom. 

Diabetes: Antipsykotika (specielt clozapin, olanzapin og højdosis antipsykotika) er endvidere associeret med diabetes mellitus type 2, hvorfor blodsukker og lipider altid bør måles før behandling startes og efterfølgende kontrolleres. Ved diabetes kan det være nødvendigt, at justere den antidiabetiske behandling.  
Allergiske reaktioner kan optræde i form af erytem, overfølsomhed for sol og kontaktdermatitis. Undertiden ses forhøjelse af transaminaser, alkalisk fosfatase og glutamyltransferase som tegn på leverpåvirkning, men disse forandringer er almindeligvis forbigående. Meget sjældent kan der optræde icterus.
Kramper: Antipsykotika kan sænke krampetærsklen (især clozapin), hvilket specielt kan have betydning hos børn, eller hvis der i forvejen foreligger epilepsi eller risiko for epileptiske anfald, fx efter misbrug af alkohol eller sedativa. 

Agranulocytose: I sjældne tilfælde kan der ses agranulocytose - ved clozapin ses det dog hyppigere (hos 0,5-1,0% i starten af behandlingen).
Huntingtons chorea: Ved anvendelse af antipsykotika til patienter med Huntingtons chorea må risikoen for yderligere progression af hyperkinesierne på lang sigt tages i betragtning.
Demente: Ældre med demens (> 65 år) har vist i nogle studier, at have en øget risiko for cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebobehandlede patienter. Antipsykotisk behandling af dementielle tilstande hos ældre bør som hovedregel undgåes og antipsykotika bør ikke anvendes hos ældre demente patienter, hvis formålet udelukkende er at dæmpe uro, aggresion og rastløshed. I de situationer, hvor brug af antipsykotika til ældre demente patienter alligevel er indiceret, bør behandlingen foretages med stor forsigtighed i lav dosering og som hovedregel kun i kortere perioder.

Malignt neuroleptikasyndrom
Malignt neuroleptikasyndrom bestående af varierende kombinationer af parkinsonisme, dystone træk, forhøjet temperatur, labilt blodtryk og puls, sved, bevidsthedsændringer samt leukocytose og forhøjet kreatininfosfokinase ses i ekstremt sjældne tilfælde og har kliniske ligheder med malign hypertermi og malign catatoni (se » Malign hypertermi). Den bagvedliggende patofysiologi er ukendt og synes at være en anden end ved malign hypertermi. Der kræves omgående seponering af den antipsykotiske behandling og ofte indlæggelse på specialafdeling. Behandling med benzodiazepiner, gerne parenteralt, og/eller elektrokonvulsiv terapi (ECT), inkl. den hertil rutinemæssige anvendelse af succinylcholin sammen med et barbiturat, er den primære behandlingstilgang i de sværere tilfælde. Dantrolen er en anden foreslået behandingsmulighed til behandling af malignt neuroleptikasyndrom, men primært ved samtidig forekomst af hypertermi. 

Forgiftning

Se » Antipsykotika (forgiftninger). 

Interaktioner

Antipsykotika, specielt sederende antipsykotika, forstærker virkningen af hypnotika, opioider, antihistaminer, anxiolytika og alkohol. Flere antipsykotika metaboliseres via leverens cytokrom P450-system, og samtidig behandling med tricykliske antidepressiva eller SSRI-præparater kan føre til hæmmet metabolisering. Se endvidere tabel 2 i » Elimination og cytokrom P450-systemet.
Antipsykotika hæmmer virkningen af levodopa, dopamin og andre sympatomimetika. Ved samtidig indgift af phenthiaziner og antihypertensiva ses forstærket antihypertensiv virkning. 

Referencer